ASH 2016: новые данные о результатах остановки лечения ингибиторами тирозинкиназ в глубокой молекулярной ремиссии

Модераторы: ivan_2775, natka

Аватара пользователя
epic
Сообщения: 79
Зарегистрирован: Сб 05 дек 2015 12:29

ASH 2016: новые данные о результатах остановки лечения ингибиторами тирозинкиназ в глубокой молекулярной ремиссии

Сообщение epic » Пн 16 янв 2017 02:33

Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) кардинально улучшили выживание при ХМЛ и
перевели заболевание в ряды хронических. Однако, пожизненная терапия
рекомендуется экспертами и также инструкциями к лечению ИТК. В зависимости
от конкретного ИТК около 40-70% ХМЛ пациентов достигают глубокого
молекулярного ответа, т.е. MR4, когда BCR-ABL < 0,01 %, и менее. Как отмечалось ранее, некоторые пациенты смогли прекратить лечение в стадии глубокой ремиссии без рецидива заболевания. Поэтому эффективность остановки терапии ИТК при стабильном и глубоком молекулярном ответе является ключевым вопросом, который изучается в различных исследованиях, и, вероятно, самая обсуждаемая ХМЛ тема в этом году на ASH. Мы приводим наиболее важные презентации, дискуссии и плакаты, посвященные этой важной теме на ASH конгрессе в 2016.

Рассуждения

Согласно результатам, представленных в прошлом году, около половины пациентов в глубокой молекулярной ремиссии смогли благополучно прекратить лечение ИТК, в то время как другой половине потребовалось восстановить лечение в связи с повышением ПЦР (полимеразная цепная реакция) выше БМО (большой молекулярный ответ). Большинство пациентов, которые теряли глубокую ремиссию, имели быстрый рост ПЦР, поэтому наиболее частый мониторинг и быстрое восстановление терапии являются чрезвычайно важными. И хотя большинство пациентов теряют ремиссию в течение первых 6 месяцев после остановки лечения, результаты крупнейшего исследования ХМЛ «стоп терапия» EURO-SKI показали, что некоторые пациенты теряли глубокую ремиссию и через 3 года после остановки лечения, поэтому является важным, и жизненно необходимым проводить регулярно тесты ПЦР.

Причины, по которым одна половина пациентов успешно смогла остановить лечение, а вторая нет, так же как испытываемый третью пациентов абстинентный синдром (т.е. ломка) после остановки ИТК – остаются не понятными. Итак, мы теперь знаем от EURO-SKI, что чем дольше пациент принимал ИТК до прекращения лечения, и чем дольше находился в глубокой молекулярной ремиссии (MR4), тем выше вероятность успешной остановки терапии. Поэтому сегодня остановка лечения это сложный компромисс между избавлением от дорогой, рутинной терапии и ожиданием, когда вопросы относительно ХМЛ сведутся на нет, и пока исследования не продвинутся к лучшему пониманию механизмов лечения. Официально не рекомендуется останавливать лечение не в рамках клинических испытаний, где проводится постоянный мониторинг ПЦР и где, следовательно, возможно быстро восстановить приём терапии, поэтому, уже сегодня некоторые эксперты поддерживают остановку лечения лишь в таком формате как клинические исследования. Все что мы знаем о процессе остановки лечения, это то, что эта процедура должна проходить в рамках клинических испытаний, с частым наблюдением, высокой точностью ПЦР и строгим протоколом. Исходя из того, что в таких условиях ХМЛ пациенты, которые могут остановить лечение (при MR4), не подвергаются риску возможности развития болезни. В тоже время, считается слишком критичным, когда даже один пациент на постоянной терапии при плохом контроле и мониторинге умирает.

Поскольку всё больше пациентов достигают MR4 при переходе на второе поколение ИТК Нилотиниб или Дазатиниб, и, также, лечение этими препаратами предотвращают прогрессирования заболевания уже в первый месяц после постановки диагноза, многие ХМЛ эксперты склоняются к этим более дорогим ИТК. Подсчитано, что на сегодня две трети больных ХМЛ находятся на Иматинибе, и перевод таких пациентов на Нилотиниб или Дазатиниб для ускорения достижения MR4 является довольно популярным. Такое решение - перевод как можно больше пациентов на второе поколение ИТК - поддерживается фармацевтическими компаниями в маркетинговых целях, т.к. все больше производится дженериков Иматиниба. Испытания, проводимые the ENESTGoal and ENESTPath, показали, что относительно небольшое количество пациентов имеют побочные эффекты на Нилотинибе (в основном сердечно-сосудистые) и Дазатинибе (в основном плевральный выпот), которые также надо рассматривать в рамках риск- преимущество при переходе с Иматиниба на другие ИТК в интересах дальнейшей остановки лечения. Если рассматривать Нилотиниб, то в отличие от Иматиниба, он принимается дважды в день и имеет множество других особенностей, которые должны будут в короткое время разъяснены пациенту – конечно, это не будет влиять на качество жизни, если уже принято решение о будущей остановки терапии.

Австралийское исследование TWISTER изучало, каких пациентов в зависимости от ответа на терапию переводить на Нилотиниб из тех, кто получал Иматиниб в качестве первой линии терапии или на повышенную дозу Иматиниба при ранней эскалации. Возможно, данные этого исследования могут продемонстрировать другие альтернативные способы достижения отмены терапии.

Таким образом, следующие вопросы все еще остаются без ответов:

[*]Какой категории пациентов децентрализовано, но с сохранением стандартизированного мониторинга можно безопасно отменить терапию?

[*]Какая должна быть оптимальная продолжительность лечения ИТК и ремиссии MR4 перед попыткой остановки терапии?

[*]Какие еще факторы, помимо продолжительности приема ИТК и ремиссии MR4, влияют на сохранение ремиссии без рецидива после 6 месяцев остановки терапии?

[*]Имеют ли значение индивидуальные особенности иммунитета и предшествующее лечение иммунологическими препаратами (как интерферон)?

[*]Если пациент не достигает стабильного MR4 на Иматинибе, стоит ли его переводить на вторую линию терапии с целью дальнейшей остановки лечения, или нужно оставить его на Иматинебе до достижении необходимого показателя ремиссии? Какая при этом эффективность, побочные эффекты и компромиссы?

[*]Теряют ли пациенты шанс на остановку терапии, если остановка терапии была проведена слишком рано и эта первая попытка оказалась неудачной?

[*]Сколько лет и как часто необходимо проводить мониторинг пациентов остановивших лечение - начиная с первого месяца и годами после – пока мы не сможем точно знать, что они в безопасности?

[*]Как справляться с абстинентным синдромом, который возникает после отмены терапии и сопровождается сильными болями?

Чтобы лучше понять на каком этапе находятся исследования, приведем наиболее интересные дынные о результатах остановки лечения, презентованные в этом году на ASH.

И в заключение, об оправдано высоком внимании вокруг темы остановки ИТК как возможности ХМЛ пациентов не зависеть от лечения. Мы не должны забывать, что только 25% ­ 35% больных могут успешно остановить лечение, используя современные ИТК. Более 70% пациентов могут достичь MR4 и попытаться остановить терапию ИТК, но только половине это благополучно удастся. Это значит, что если мы не найдем более эффективных, потенциально излечимых средств терапии – двум трети ХМЛ пациентов будет необходимо непрерывное лечение. Но как показывают 15 лет практики, лечение ИТК обеспечивает долгую и хорошего качества жизнь, с минимальными долгосрочными рисками. Пациенты, достигая БМО при непрерывном лечении, считаются в безопасности. Что касается дискуссии о ремиссии без ИТК, пациенты не должны думать, что они что-то пропустили, или потеряли главную цель. Мы не должны давить на их решение остаться на терапии, если БМО пациента позволяет сделать попытку остановки лечения.

EURO-SKI: наибольшее «стоп ИТК» исследование

EURO-SKI - крупнейшее академическое мультинациональное исследование «стоп ИТК», без задействования спонсорских фармацевтических компаний. Данное исследование представляет интерес также и в том, что в отличие от других, имеет четкое определение пациентов на три конкурирующих между собой группы по ИТК – Иматиниб, Нилотиниб, Дазатиниб. Также ведутся академические субисследования, где изучаются биологические механизмы, которые могут быть решающими между конкретным случаем успеха или неудачи остановки терапии ИТК.

Итак, в EURO-SKI принял участие 821 пациент в хронической фазе, с минимум 3 года терапией ИТК, без неудач в лечении ИТК, которые имели уже MR4 (BCR-ABL <0.01%) не менее одного года. В течение исследования, после регистрации, пациентам остановили терапию и возобновляли при повышении BCR-ABL выше 0.1%. На момент проведения конференции ASH, были обработаны данные 755 пациентов, которые имели перед остановкой лечения средний возраст - 60, средний срок приема ИТК - 7,5 лет, и средний срок достижения и пребывания на MR4 - 4,7 года. Из этих 755 пациентов, 373 потеряли MR4 и 4 умерли в ремиссии. Медиана наблюдения составила 26 месяцев (диапазон 1-36). 39% пациентов пришлось возобновить терапию из-за потери БМО (большой молекулярный ответ) в первые 6 месяцев. После 36 месяцев уже 52% пациентов необходимо было возобновить прием ИТК. Однако, некоторые пациенты потеряли БМО после более 30 месяцев – и хотя это происходит изредка, не стоит забывать продемонстрированные данные EURO-SKI, когда и через 3 года терялся БМО. По этому, все пациенты должны непрерывно проходить ПЦР мониторинг даже спустя годы после остановки лечения.

На момент оценки большинство пациентов, которым пришлось заново начать терапию ИТК, восстановили глубокий молекулярный ответ, а главное, без прогрессирования и усложнения фазы заболевания. Анализ показал, что нет значимой связи между возрастом, полом, глубиной молекулярного ответа (MR4.5 и MR4.5) или любой переменной системы учета рисков Сокал, EURO, EUTOS, или ELTS и благополучной остановкой терапии после этапа 6-ти месяцев без ИТК.

Также не было разницы между пациентами - было ли у них MR4.5 или неопределяемое остаточное заболевание до прекращения лечения. Но позитивное влияние на уровень успеха имели длительность лечения Иматинибом до остановки приема ИТК, длительность ремиссии MR4 и продолжительность предварительного лечения интерфероном. Один дополнительный год на ИТК на 13 % увеличивает шанс сохранить БМО в течение 6 месяцев после остановки терапии. Также, успешно сохраняли БМО в течение 6 месяцев после остановки терапии 65,5 % из всех пациентов, которые принимали ИТК более 5,8 лет и 42.6% меньше 5,8 года. Те пациенты, которые сохраняли MR4 более чем 3,1 года, имели значительно более высокий шанс успешно остановить лечение ИТК.

Треть пациентов после остановки терапии испытали абстинентный синдром, в основном боли в опорно-двигательной системе, включая боль в костях, суставах и мышцах.

С экономической точки зрения - из 596 пациентов в рамках исследования, получавших Иматиниб в качестве первой линии лечении, 279 вынуждены были возобновить лечение после остановки, и 317, на сегодняшний день, успешно прибывают без лечения. В общем, это экономия Иматиниба 8092 месяца. В среднем месячная стоимость препарата Иматиниб составляет 2252 евро в 11 европейских странах (диапазон: 1.734 - 3.370 евро в месяц). Общая рассчетная экономия для медицинской системы здравоохранения, благодаря EURO-SKI, составила 22 миллиона евро. С этой точки зрения, жаль, что такие исследования финансово не поддерживаются государством. (Mahon, ASH-Abstract 787; Pfirrmann, Abstract 789)

ENESTop исследование

ENESTop - спонсируемое Новартисом, одноособное, двухэтапное исследование, которое на сегодняшний день не окончено (ClinicalTrials.gov, NCT01698905). Также это самое продолжительное исследование, которое изучает остановку лечения Нилотинибом при достижении глубокой молекулярной ремиссии, после перехода с Иматиниба (т.е Нилотиниб как вторя линия).

В испытании приняло участие 126 пациентов в хронической фазе, принимавших до начала исследования минимум 3 года ИТК (не менее 4 недель Иматиниб, и затем, не меньше 2 лет Нилотиниб) и, которые имели на Нилотинибе устойчивой MR4.5 (BCR-ABL < 0.0032%). После начала исследования пациенты продолжали принимать Нилотиниб 1 год для закрепления результатов, и только те, кто продолжал сохранять MR4.5 или ниже, имели право прекратить лечение. Пациентам, утратившим MR4, возобновляли терапию Нилотинибом. Из этих 126 пациентов, которые имели право остановить терапию, 57,9% смогли сохранить ремиссию без ИТК 48 недель. В ходе исследования анализировалось, как на остановку ИТК могли влиять причины, вызвавшие необходимость перехода на Нилотиниб с Иматиниба еще до исследования. Это такие категории причин: интолерантность (сниженная переносимость), резистентность (потеря ответа или провал терапии), клинические заключения врача (предпочтения врача), и существенных отличий между ними не выявлено.

ENESTfreedom study: Остановка лечения Нилотинибом в качестве первой линии

Спонсируемое Новартисом иследование ENESTfreedom study, где принимали участие пациенты на Нилотинибе в качестве первой линии терапии не меньше 2 лет и достигли MR4.5 (BCR-ABL 0.0032%). Испытуемые еще год оставались на Нилотинибе, и если спустя год БМО составлял больше MR4 (0.01%) - останавливали терапию. Тем, у кого терялся БМО (BCR-ABL > 0.1%) возобновляли терапию Нилотинибом.

Среди пациентов, проанализированных в этом докладе в течение 48 недель, 48.4% пришлось восстановить терапию после остановки. Почти каждый четвертый пациент страдал от скелетно-мышечной боли после остановки приема ИТК, в то время как такие же симптомы наблюдались в каждом седьмом пациенте на терапии ИТК.

Если посмотреть на качество жизни до, во время и после прекращения лечения – разница не большая. Согласно исследованию, это может быть связано и с тем, что пациент и до остановки лечения имел относительно высокое качество жизни, при условии толерантности к Нилотинибу не менее 2 лет к моменту включения в исследование. Это позволяет предположить, что более высокая частота скелетно-мышечной боли на этапе остановки лечения, существенно не влияет на качество жизни пациентов.
Хотя многие пациенты испытывают страх по поводу TFR, отмечается похожий уровень тревоги/ депрессии до и после прекращения лечения, но меньший среди пациентов, возобновивших лечение. (Однако мы возражаем против этих выводов в ходе наших неофициальных обсуждений с экспертами на ASH, так как это резко контрастирует с опытом, полученным при повседневной работе в поддержке больных ХМЛ).

ENESTgoal: Переход с Иматиниба на Нилотиниб между достижением MMR и MR4.5 и остановка терапии

В спонсируемое Новартисом ENESTgoal исследование, включали пациентов с ПЦР больше MMR (BCR-ABL ≤ 0.1%) и больше MR4.5 (BCR-ABL 1 ≤ 0.0032%) и, как минимум год, принимавших Иматиниб. В начале исследования пациентов перевели на Нилотиниб и мониторили не менее 2-х лет. Если пациенты достигали MR4.5, их переводили на 2 года на Нилотиниб. Если в течение этих двух лет ПЦР был выше MR4 (BCR-ABL ≤ 0.01%), пациентам останавливали лечение. Если пациенты теряли БМО – возобновляли терапию ИТК.

Две трети пациентов, достигнувших БМО на Иматинибе, но не достигших MR4.5, перевели на Нилотиниб. На время презентации доклада 4-ем пациентам остановили терапию, 3-им из которых возобновили прием Нилотиниба через 70, 99 и 153 дня и они смогли достичь MR4.5.

Более чем 10-ми пациентами в течение терапии на Нилотинибе отмечались такие побочные эффекты как усталость (22 пациента = 37%), запор (15 пациентов = 25%), сыпь (14 пациентов = 24%), головная боль (12 пациентов = 20%), боли в животе и зуда (11 пациентов = 19% соответственно), и понос, увеличение липазы, а уменьшение веса (10 пациентов = 17% соответственно). Большинство этих побочных явлений оценили 1 или 2 степенью.
Серьезные побочные эффекты, происходившие на Нилотинибе, - нестабильная стенокардия, артериальный стеноз, экссудативный перикардит, окклюзионная болезнь периферических артерий, и транзиторная ишемическая атака (по 1 пациент соответственно). Летальных исходов в течение исследования не произошло.

ENESTpath: Переход с Иматиниба на Нилотиниб, в случае недостижения MR4 и остановка терапии

ENESTpath, спонсируемое Новартисом, произвольное, в 3 этапа исследование, включающие 619 пациентов, которые достигли полного цитогенетического ответа без достижения MR4 после не менее 24-х месяцев лечением Иматинибом. В ходе испытания, больных в случайном порядке разделили на разные группы, с разной продолжительностью консолидированной терапии на Нилотинибе. Пациентам назначили прием Нилотиниба 2 раза в день по 300 мг в течение 24 месяцев (первая группа), и в течение 36 месяцев (вторая группа).

Пациентам с более-менее стабильным MR4 (BCR-ABL <0.01%) не меньше чем на протяжении 12 месяцев останавливали терапию.

В презентации анализировались результаты первых 300 пациентов. Не было выявлено никаких новых побочных отклонений в течение 24 месяцев консолидированной терапии на Нилотинибе. Большинство побочных эффектов были низкой степени тяжести: зуд (19%), гиперхолестеринемия (14.0%), сыпь (10.7%), астения (10%) и артралгии (10%). Также у 6,7% больных наблюдались серьёзные побочные сердечно-сосудистые явления 3 или 4 степени тяжести: ишемическая болезнь сердца (4.7%), окклюзионная болезнь периферических артерий (1.7%) и нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (0.7%)

DASASTOP: Остановка приёма препарата Дазатиниб в стадии глубокой молекулярной ремиссии

Второй этап - DASASTOP исследования, изучающие остановку лечения Дазатинибом в первой и второй линии терапии. Пациенты должны принимать Дазатиниб не меньше 2-х лет и по крайней мере 1 год иметь стабильный MR4.5 (BCR-ABL <0.032%.). Согласно установке, если теряется БМО – терапия Дазатинибом возобновляется. В исследовании принял участие 71 пациент, из которых 30 анализировали 1 год. 37% пациентов потеряли БМО после прекращения лечения, но при возобновлении терапии восстановили БМО. Длительность лечения имела позитивное влияние на благополучную остановку терапии. Те больные, кто терял БМО и своевременно выявлял это, опять достигали БМО, возобновив терапию Дазатинибом, и при этом не было никакого прогрессирования в заболевании.

После прекращения приема Дазатиниба, как результат побочных эффектов, 5 пациентов испытали боли в опорно-двигательном аппарате, у 2 пациентов эти побочные явления были связаны с отменой лечения. Также, в результате отмены Дазатинаба были отмечены такие побочные эффекты как гипертензия (17%) и кожные заболевания (13%). (Shah, Abstract 1895 г.)

DESTINY Study: Остановка лечения ИТК при стабильном БМО в ходе уменьшения дозы ИТК

В то время как большинство исследований «СТОП терапия» изучали остановку ИТК при достижении, по меньшей мере стабильного MR4 (BCR-ABL <0.01%), Британское испытание изучало деэскалацию (уменьшение дозы) и отмену терапии на Иматинебе, Нилотинибе, Спрайселе. В ходе исследования DESTINY, в целях дальнейшей полной остановки лечения, стандартная доза ИТК уменьшалась на половину при достижении БМО (BCR-ABL - 0.1 %) в течение 12 месяцев. Принимать участие могли пациенты, которые: принимали один и тот же ИТК с момента постановки диагноза, за исключением случаев, если перевод на другой ИТК происходил через интолерантность (снижение переносимости) к первоначальному лечению; не менее 3–х прибывали на терапии ИТК; имели не меньше 12 месяцев БМО (BCR-ABL 0.1%) или ниже. Терапия возобновлялась в полной дозе первоначального ИТК, если терялся БМО.

Изначально, до исследования 148 пациентов принимали Иматиниб, 16 Нилотиниб, 10 Дазатиниб. После 12 месяцев приема уменьшенной в два раза дозы (Иматиниб 200 мг в день, Нилотиниб 200 мг. два раза в день, и Дазатиниб 50 мг в день), неудач наблюдалось меньше у пациентов со стабильным MR4 в начале испытания (3 из 125 пациентов; 2.4%), чем у пациентов в БМО, не достигших MR4 - (9 из 49 пациентов; 18.4%). Среднее время потери ответа на лечения было короче у тех, которые на момент исследования имели БМО, чем у имевших MR4. Не было замечено прогрессирования заболевания или потери цитогенетического ответа. Все 12 человек восстановили потерянный БМО в течение 4 месяцев после возобновления терапии ИТК в полной дозе. Пациенты, принимавшие уменьшенную в 2 раза дозу ИТК, отметили снижение побочных эффектов только на протяжении первых 3-х месяцев, но не более. После остановки терапии боли в скелетно-мышечной системе испытывали 36 пациентов (21%). Даже, если эти побочные симптомы были не сильные и проходили со временем, возможно, их не избежать путем снижения дозы в промежуточный период до прекращения лечения.

Согласно исследованиям, ХМЛ пациенты, со стабильным БМО или лучшим БМО, более безопасно сокращают стандартную дозу ИТК вдвое, также это связано с хорошей переносимостью побочных эффектов во время приема ИТК. Авторы считают, что многие пациенты, возможно, принимают намного завышенною дозу ИТК, чем необходимо для сохранения их стойкого БМО. Однако, результаты DESTINY также продемонстрировали, что снижение дозы может привести к увеличению ПЦР, особенно если ответ на лечение не был ниже MR4 достаточно долго. Тем не менее, это не является ни в коем случае официальной рекомендацией о безопасности и возможности сокращения дозы - требуется дальнейшие более крупные исследования, чтобы доказать безопасность снижения дозирования ИТК. (Clark / Copland, Abstract 938)

Остановка терапии ИТК со второго раза после провала неудачной первой попытки

В то время как некоторые исследования продемонстрировали безопасную остановку терапии ИТК среди пациентов, изначально принимавших Иматиниб (STIM, TWISTER, EUROSKI) и затем перешедших на Нилотиниб и Дазатиниб (STOP 2G-TKI), остается вопрос, касаемый около 50 % пациентов, которые потерпели неудачу в первой попытке остановки терапии – могут ли они совершать вторую попытку.

В данное исследование включили 68 пациентов. Все они до начала испытания изначально принимали Иматиниб, и 16 % пациентов через интолерантность или резистентность к Иматинибу были переведены на Нилотиниб (6/11) или Дазатиниб (5/11). Среднее время пребывания на терапии ИТК до ее остановки – 63 месяца, средняя длительность первого глубокого молекулярного ответа - 35 месяцев. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, потерпели неудачу (в среднем через 2,5 месяца), и возобновили лечение в среднем в течение 31 месяца (диапазон: 9-72 месяца) перед второй попыткой остановки приема ИТК. 30 из 68 пациентов (44 %) остались в ремиссии без приема ИТК в среднем 21,5 месяцев (1-106). Интересной выявилась зависимость - чем дольше времени потребовалось для достижения глубокого молекулярного ответа во время первой попытки остановки лечения ИТК, тем ниже шанс удачно остановить терапию ИТК во второй раз.

Вывод – терапию ИТК можно безопасно и благополучно остановить ХМЛ пациентам во второй раз, несмотря на неудачу в первой попытке, так что "шанс потерян не навсегда".

Подведение итогов

Таким образом, не смотря на множество представленных на ASH исследований на тему «Стоп терапия», остаются без ответа большое количество вопросов с точки зрения прогностических факторов, долгосрочного мониторинга, и, очевидно, что ХМЛ эксперты пока не сходятся в общих рекомендациях, конкретных процедурах и стандартах для остановки лечения ИТК больных ХМЛ.

Учитывая небольшое количество текущих исследований на сегодня, в которых пациенты могут принять участие, остановка терапии ИТК вне испытаний лишь становиться клинической практикой многих врачей. Существует явная необходимость экспертной согласованности и рекомендаций, основанных на данных и факторах, которые позволяют прогнозировать индивидуальный риск и вероятность успеха при остановке лечения ИТК. С одной стороны, если следовать строгому протоколу во время текущих испытаний, остановка приёма ИТК должна быть безопасной, так как мы не увидели каких-либо докладов о прогрессировании заболевания у пациентов, которые остановили прием ИТК и затем потеряли молекулярный ответ. С другой стороны, EURO-SKI показывает, что рецидивы могут произойти очень поздно, даже после 3-х лет и более. Поэтому необходимо очень тщательно, строго и постоянно контролировать ПЦР.

Посилання на сайт

meble do salonu i jadalni meble do salonu klasyczne ceny meble do salonu klasyczne stylowe meble do salonu i jadalni eleganckie meble do jadalni eleganckie meble do salonu

Вернуться в «Загальний розділ»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 22 гостя